UNISC Universidade de Santa Cruz do Sul Departamento de Biologia e Farmcia Curso de Farmcia

INTRODUO QUMICA FARMACUTICA

Prof Chana de Medeiros da Silva

Qumica Farmacutica
Estuda as razes moleculares da ao dos frmacos, a relao entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica, incluindo o planejamento e o desenho estrutural de novas substncias que possuam propriedades farmacoteraputicas teis, capazes de representar novos frmacos.

Unio Internacional de Qumica pura e aplicada:

Descoberta, desenvolvimento, identificao e interpretao do modo de ao dos compostos ativos a nvel molecular. Abrange tambm o estudo, a identificao e a sntese dos produtos metablicos de frmacos e produtos relacionados

1. HISTRICO
A utilizao das drogas para tratar doenas to antiga quanto a prpria civilizao; Primeiras drogas: origem natural
Plantas superiores Tratamento de doenas infecciosas

As plantas eram descobertas pela ao que elas desenvolviam e no pela especificidade de seus princpios ativos. Ex: ndios utilizavam a casca da quina para combater a
febre e a malria. Em 1820, foi isolado desta planta a quinina, um alcalide at hoje utilizado como agente antimalrico.

Principais contribuies referentes QF:

-

AAS: 1828 Buchner isolou a salicina (1) (Salix alba) 1860 Kolbe e Lauteman sintetizam o cido saliclico (2) 1898- Felix Hofmann, cujo pai tinha artrite, sintetizou o cido acetil saliclico (3) 1 frmaco sinttico,
oriundo de produto natural, atravs de modificao molecular e REA; Mais vendido no mundo 10% do mercado de analgsicos;

Principais contribuies referentes QF:

1867 Fenol (anti-sptico) Lister 1884 Cocana ( anestsico local) Kller 1903 Barbital (hipntico) Fischer e von Mehring 1929 Penicilina (antibacteriano) Fleeming 1932 Sulfamidocrisoidina (antibacteriano) Domagk 1937-1939 Anti-histamnicos Bovet e Staub 1944 Estreptomicina Waksman 1946 Sntese da Penicilina du Vigneaud 1947 - Lidocana (anestsico local) Lfgren 1949 Bradicinina Rocha e Silva et al.

Principais contribuies referentes QF:

1951 Sntese total dos Esterides Woodward; Robinson; Sarrett; Johnson. 1960 Benzodiazepnicos (ansiolticos) Sternbach 1964 Propranolol (-bloqueador) Black et al. 1968 Mebendazol (anti-helmntico) - Janssen 1972 Miconazol (fungicida) Janssen 1976 Cimetidina (anti-lcera) 1980 Oxicams (antiinflamatrios) 1981 Aciclovir (antiviral) 1981 Flouxetina (Antidepressivo)

Principais contribuies referentes QF:

1987 Zidovudina (antiretroviral) 1999 Sildenafil (impotncia sexual)

1999 Celecoxib; Rofecoxib...

2002 Apomorfina, Etoricoxib 2003 Vardenafil 2004 Rosuvastatina 2007 Vacina contra HPV

2. DEFINIES Droga toda substncia natural com ao medicamentosa, da qual se podem extrair um ou mais princpios ativos; Frmaco a substncia qumica de constituio definida que pode ter aplicao em Farmcia; Medicamento Lei 5991 de 17/12/73 Medicamento um produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico.

deve ter constituio qumica e ao conhecida; o mesmo que frmaco, mas especialmente quando se encontra na sua forma farmacutica; OMS/WSO qualquer preparao que envolva uma ou mais substncias (frmacos) usadas para diagnstico, tratamento e/ou preveno de doenas ou sintomas em homens e animais. Produto Farmacutico tudo que faz parte do medicamento. o produto final com toda composio pronto para o comrcio;

3. EMPREGO DOS MEDICAMENTOS

Fornecimento de elementos carentes ao organismo:
Vitaminas, sais minerais e hormnios;

Preveno de uma doena ou infeco:

Soros e vacinas;

Combate a uma infeco:

Quimioterpicos e antimicrobianos;

Destoxificao do organismo:
Antdotos;

Agentes auxiliares de diagnsticos:

Contrastes radiopacos

3. EMPREGO DOS MEDICAMENTOS

Bloqueio temporrio de uma funo normal:
anestsicos gerais e locais; anticoncepcionais;

Correo de uma funo orgnica desregulada:

cardiotnicos; anti-hipertensivos; antitrmicos; hipoglicemiantes;

4. AO BIOLGICA
Os fatores responsveis pela resposta teraputica de um frmaco so complexos e mltiplos:

Fase Farmacutica Fase Farmacocintica Fase Farmacodinmica

Fase Farmacutica
Tambm chamada fase de exposio. Ocorre a desintegrao da forma em que o frmaco administrado. a desintegrao do frmaco, durante sua passagem para a corrente sangnea.
A frao da dose disponvel para a absoro constitui medida da disponibilidade farmacutica

Formas Farmacuticas
Liberao do princpio ativo:

Solues Suspenses Ps Cpsulas Comprimidos Drgeas

Velocidade decrescente

Fase Farmacocintica
Nesta fase ocorre: Absoro Distribuio Metabolismo Excreo

A frao da dose que chega circulao medida da disponibilidade biolgica

Etapas envolvidas no processo de absoro

C p su la s D e s in t e g r a o C o mp r imid o s Drgeas G r n u lo s Ag r e g a d o s D e s a g r e g a o Pa r t cu la s d e me n o r d i me t r o

D is so lu o

D is so lu o

D is so lu o

D r o g a e m s o lu o Ab s o r o

D r o g a n o sa n g u e

Fase Farmacodinmica Esta fase compreende o processo de interao do frmaco com seu receptor

Efeito Biolgico

Fases envolvidas na resposta teraputica de frmacos:

Fase Farmacutica:

Fase Farmacocintica:
Absoro, distribuio, biotransformao

DOSE

Desintegrao da formulao e dissoluo do princpio ativo

EFEITO TERAPUTICO
biotransformao, excreo Fase Farmacocintica

Interao frmaco-receptor
Fase Farmacodinmica

5. PROCESSOS FARMACOCINTICOS

Estudos Farmacolgicos

Farmacodinmica
Estuda a inter-relao da concentrao de uma droga e a estrutura alvo, bem como o mecanismo de ao da mesma.
Estuda o que a droga faz no organismo.

Farmacocintica
Estuda

os processo de Absoro, Distribuio, Biotransformao e Excreo de frmacos. Estuda a quantidade de droga e suas concentraes em vrios fludos do organismo e a mudana nestas quantidades com o tempo. Estuda o que o organismo faz sobre a droga.

5.1 TRANSPORTE DE FRMACOS ATRAVS DAS MEMBRANAS

A droga, durante sua Absoro, Distribuio, Biotransformao ou Excreo, atravessa membranas biolgicas, sob influncia das caractersticas fsicoqumicas de ambos;
Caractersticas das membranas
Mecanismos de passagem dos frmacos Caractersticas de difuso das drogas

Membrana Plasmtica:
Membrana lipoprotica muito fina, formada por fosfolipdeos e protenas;

Mosaico Fluido; Permeabilidade Seletiva.

Mecanismos de Passagem dos Frmacos:

Processos Passivos - a fora que move o frmaco o gradiente de concentrao, atravs da membrana que separa os dois compartimentos orgnicos; o frmaco move-se de uma regio de alta concentrao para outra de concentrao mais baixa.

a) Difuso simples pequenas molculas com carter lipoflico e no ionizadas;

Ex: Trato gastrointestinal, pulmonar

b) Difuso por poros ou filtrao molculas hidrossolveis de pequenos tamanhos que podem transpor a membrana atravs de poros formados entre as protenas.
Ex: endotlio vascular, renal e heptico

Mecanismos de Passagem dos Frmacos:

Processos Especializados
a) Difuso facilitada utiliza um
carreador que transporta o frmaco a favor do gradiente de concentrao, com velocidade superior difuso simples (Ex: glicose); - Processo seletivo e saturvel

b) Difuso por troca o carreador, aps transportar o

frmaco, retorna ao lado original (Ex: transporte de cidos graxos pela lanadeira da carnitina);

c) Transporte Ativo movimento

contra o gradiente de concentrao, com gasto energtico pela clula; so passveis de competio; - Processo seletivo e saturvel; (Ex: bomba sdio e potssio; secreo tubular renal);

d) Processos de endocitose e exocitose: gasto energia

Endocitose - partculas so englobadas pela membrana; Exocitose - liberao do contedo vacuolar p/ o exterior;

Mecanismos de Passagem dos Frmacos:

Difuso de Frmacos:
A capacidade e a velocidade de um frmaco para
atravessar barreiras depende de:
Tamanho molecular; Lipossolubilidade; Coeficiente de Partio (CP) - lipofilicidade; Constante de Dissociao (Ka); Concentrao Hidrogeninica (pH) do meio;

Coeficiente de Partio (CP):

Medida da afinidade relativa de uma droga pelas fases lipdicas e aquosas: CP = [ ] da substncia na fase orgnica [ ] da substncia na fase aquosa Os frmacos que apresentam maior CP, tem maior afinidade pela fase orgnica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofbicas.
- Melhor perfil de Biodisponibilidade

- Melhor perfil farmacolgico

CP, absoro gastrintestinal e T de frmacos cardiotnicos: P = [CHCl3 / MeOH: H2O (16:84)]

Digitoxina P=96,5 Digoxina P=81,5

Absoro (%)=100 Absoro (%)=70 80

T (h)= 144 T (h)= 38

Constante de Dissociao (Ka):

O grau de ionizao de uma substncia funo de sua constante de dissociao (Ka) e do pH do meio onde se encontra; Como os valores de Ka so pequenos, comum utilizar-se o

cologaritmo da Ka, ou seja, o pKa:

Quanto mais forte for o cido, mais baixo o seu valor de pKa; Quanto mais forte for a base, maior ser seu pKa;

A maioria dos frmacos so cidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou no ionizada, variando a razo destas duas formas de acordo com o pH do meio; Frmaco cidos (HA) liberam H+, formando AHA BH+ H+ + AB + H+ Frmacos bsico (BH+) liberam H+ e a base neutra (B)

Substncias na forma no carregada (no ionizadas ou no polares) atravessam membranas mais facilmente;

Concentrao Hidrogeninica (pH) do meio:

- pH cido:
- cidos fracos em meio cido se dissociam pouco, ficando mais lipossolveis e com melhor capacidade de difuso; - Bases fracas em meio cido esto na forma ionizada, mais hidrossolveis e portanto, com maior dificuldade para transpor as membranas;
- pH Bsico: meio alcalino, os processo so inversos;

O equilbrio entre os dois lados da membrana na difuso passiva se d entre as formas no ionizadas.

Importncia do pH
O pH um ndice fundamental para o estudo do

transporte, distribuio, excreo, interaes e

reaes adversas dos frmacos;

Alguns lquidos apresentam uma ampla faixa de

pH (urina) enquanto que em outras reas, o pH

bastante estvel (lquido extracelular);

Valores de pH das fases aquosas em contato com membranas absorventes

Sangue Saliva Suco gstrico Suco pancretico Suco doudenal Suco jejuno-leo Suco intestinal Urina Bile 7,36 7,45 6,20 7,20 1,20 3,00 7,40 8,30 6,50 7,60 7,50 8,00 7,90 8,00 4,50 8,00 6,20 8,50

Valores de pH... Secrees

Vaginal Uretral Conjuntival 3,40 4,20 5,00 7,00 7,30 8,00

Valores de pH... Clulas

Eritrcitos Cl. musculatura esqueltica Clula prosttica Osteoblastos 7,28 6,90 4,50 8,50

Importncia do pH
O pH do lquido extracelular se situa em torno de 7,40 e, em condies fisiolgicas, no varia mais do que 0,005 unidades de pH. Isto se deve existncia de sistemas tampes (misturas de bases fracas com seus sais), tais como o cido carbnico, o on bicarbonato, etc...

5.2 ABSORO
a propagao de um frmaco desde o seu local de administrao at a corrente sangnea;
A droga absorvida atravs dos processos passivos e ativos de transporte; A frao da dose que chega circulao medida da disponibilidade biolgica;

BIODISPONIBILIDADE

Fatores envolvidos na Absoro:

LIGADOS AO MEDICAMENTO Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionizao Concentrao

LIGADOS AO ORGANISMO Vascularizao do local Superfcie de absoro Permeabilidade capilar

A rapidez da ao da droga depende:

da velocidade de absoro; das vias de administrao;
Velocidade de absoro varia de acordo com as formas farmacuticas: Solues Suspenses Velocidade Ps decrescente Cpsulas Comprimidos Drgeas

Vias de Administrao:
- Tpicas
- Sistmicas -Enterais:

- Oral (motilidade, alimentos, fluxo, droga)

- Sublingual resposta rpida - Retal efeito local ou paciente incapazes de adm oral;

- Parenterais:
- Adm cutnea - efeito local sobre a pele - Adm por inalao pulmo como via de adm e eliminao;

- Adm por injeo subcutnea, i.m e endovenosa

Vias de Administrao:
e.v absoro j est completa; a dose total de frmaco atinge a circulao sistmica;

Outras vias absoro parcial; diminuio da biodisponibilidade;

Biodisponibilidade:
O termo biodisponibilidade utilizado para descrever a quantidade e a velocidade de absoro do frmaco a partir da forma farmacutica de apresentao; a frao ativa da droga que consegue atingir a circulao sistmica, aps a absoro e a biotransformao e, representa a frao da droga que efetivamente ser distribuda aos tecidos;

Este parmetro avaliado em curvas de concentrao do frmaco em tecidos ou lquidos biolgicos (sangue ou urina) em funo do tempo;

Os dados de biodisponibilidade permitem determinar:

quantidade ou proporo de frmaco absorvido a partir da

formulao farmacutica;
velocidade na qual o frmaco foi absorvido; durao da presena do frmaco nos lquidos biolgicos (sangue e linfa) ou tecido; relao entre nveis sangneos dos frmacos e eficcia clnica ou efeitos txicos;

Bioequivalncia:
Consiste na aplicao dos conhecimentos de
biodisponibilidade em estudos comparativos de duas ou mais formulaes diferentes, contendo o mesmo princpio ativo administrado na mesma dose; Dois frmacos so considerados bioequivalentes se

apresentarem biodisponibilidades comparveis;

Diferena significativa chamados de no-

bioequivalentes.

CARACTERSTICAS ESSENCIAIS DOS FRMACOS:

Eficcia devem apresentar o efeito teraputico desejado; Segurana iseno de efeitos adversos inesperados; Biodisponibilidade capacidade de atingir a circulao geral ou ser absorvido em quantidade e com a rapidez adequada;

Frmacos aps Absoro:

A maioria dos frmacos absorvidos no TGI (via oral e retal) entra na circulao porta e passa pelo fgado, antes de ser distribudo pela circulao geral.

Metabolismo de 1 passagem

No fgado; Limita a eficcia de muitos frmacos tomados por via oral; A quantidade da droga que chega circulao muito menor do que a quantidade de droga absorvida.

Metabolismo de Primeira Passagem:

Inconvenincias:
- Necessrio um dose maior do frmaco do que quando
administrado por outras vias que no passam pelo

metabolismo de 1 passagem;
- Podem ocorrer variaes individuais acentuadas na extenso do metabolismo de 1 passagem de determinados frmacos, resultando numa situao imprevisvel quando administrado por via oral.

5.3 DISTRIBUIO
a progresso da droga dos vasos para os tecidos at o local de ao.

Aps absoro, o frmaco entra na circulao geral e amplamente distribudo no organismo; ele sai da corrente sangnea e entra nas clulas; Apenas parte da droga estar no seu local de ao. O restante ficar distribudo no organismo.

Distribuio = modelo matemtico de compartimentos, caracterizado pelo volume de distribuio do frmaco num determinado momento.
PLASMA

Tecidos Susceptveis
Ao

Tecidos Ativos
Metabol.

Tecidos Indiferentes

Tecidos Emunctrios Excreo

Reserva

Fatores que Influenciam a Distribuio:

A velocidade e a extenso de distribuio dependem: da lipofilicidade relativa do frmaco; do fluxo sanguneo local; da permeabilidade capilar; da sua ligao s protenas plasmticas;

Natureza qumica dos frmacos

Frmacos lipossolveis atravessam facilmente a membrana endotelial e quanto maior a taxa de perfuso, maior a velocidade de distribuio;
Frmacos polares e de alto peso molecular dificilmente atravessam a membrana e a velocidade de distribuio limitada pela taxa de difuso;

Fluxo Sangneo

Permeabilidade Capilar
Aspectos anatmicos e fisiolgicos das clulas endoteliais dos capilares podem limitar a passagem dos frmacos desde a circulao aos tecidos.
Barreiras menos permeveis aos frmacos: Barreira hematoenceflica S passam frmacos muito lipossolveis; Barreira placentria 6 camadas de clulas separando o sangue da me do feto.

Ligao s Protenas Plasmticas

Forma

Livre

a forma ativa
a forma inativa

Forma ligada Albumina (drogas cidas)

-glicoprotena
cida

(drogas bsicas)

A ligao de um frmaco s protenas plasmticas limita sua concentrao nos tecidos e no seu local de ao, visto que apenas o frmaco livre est em equilbrio estvel atravs das membranas;
um processo reversvel; Equilbrio entre formas ligadas e no ligadas;
Quantidade de frmaco que se liga depende: - Concentrao de frmaco livre

- Sua afinidade pelos stios de ligao

- Da concentrao e disponibilidade da protena

Competio entre os stios de ligao protica:

- Deslocao do frmaco de menor afinidade; - Frao livre aumentada no plasma;

5.4 BIOTRANSFORMAO
um conjunto de alteraes maiores ou menores que um frmaco sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreo. pode ocorrer em qualquer rgo ou tecido orgnico:
Fgado, intestino, rins, pulmes, pele, etc.

Executada por enzimas

A maioria das enzimas so as existentes nos microssomas
hepticos, que so vesculas presentes no sistema retculo endotelial liso (REL).

Sistema enzimtico CYP 450

Hemeprotena oxidativa CYP 450

Fases do Metabolismo
As diversas etapas do metabolismo tm por objetivo transformar o frmaco em metablitos de polaridade crescente, para que possam ser excretados; O processo normalmente bifsico:
FASE I
Oxidao Reduo FASE II Compreende reaes de conjugao ou acetilao

Hidrlise
Desmetilao

Fases do Metabolismo

Fatores que afetam o metabolismo: Fatores ambientes internos: Sexo Idade Peso Estado nutricional Flora e fauna do TGI Gestao Estado emocional...

Fatores que afetam o metabolismo: Fatores de administrao do frmaco: Via de administrao Local de administrao Velocidade de administrao Volume administrado Composio do veculo Nmero de doses Durao do tratamento Estado fsico-qumico do frmaco

Fatores que afetam o metabolismo: Fatores ambientes externos: Temperatura Umidade Presso Composio atmosfrica ambiente Luz Estao do ano Hora do dia Habitat...

Induo Enzimtica
Alguns frmacos podem estimular a atividade e ou a sntese das enzimas microssomais. Drogas tais como analgsicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua prpria biotransformao e a de outras drogas.

Inibio Enzimtica
A inibio de enzimas que participam na biotransformao resulta em nveis elevados do frmaco original, efeitos farmacolgicos prolongados e maior incidncia da de toxicidade do frmaco, Inibidores competitivos: Dois frmacos competem pelo mesmo stio ativo da enzima. Ex: Dissulfiran e acetaldedo desidrogenase. Inibidores no competitivos: Frmaco se liga em outro local da enzima, inativando-a. Ex: Cetoconazol cit. P450

5.5 EXCREO
Os principais rgos de excreo de frmacos so:

Pulmes: importante na eliminao dos gases e vapores anestsicos. Suor: Substancias tais como iodo, bromo, cido benzico, cido
saliclico, chumbo, arsnio, lcool, etc., ,

Glndulas lacrimais e salivares; Leite materno: frmacos bsicos; Trato Digestrio: Fezes: Frmacos no absorvidos ou secretados pela bile Via biliar: Frmacos de alto peso molecular, muito polares Rins: Responsveis pela a eliminao de frmacos hidrossolveis URINA

Excreo Renal
A excreo dos frmacos dependem dos mecanismos compreendidos pelo funcionamento da unidade morfo-fisiolgica do rim: nfrons Os frmacos podem sofrer os processos de: filtrao glomerular (1) secreo tubular ativa (2) reabsoro tubular passiva (3)
Arterola aferente

Capilar glomerular

Arterola eferente
1

Cpsula de Bowman

Capilar peritubular

veia
Excreo urinria

CONCLUSO
Um frmaco s pode exercer seu efeito farmacolgico no tecidos, depois de ter sido transportado para o sangue; A circulao sistmica responsvel pela trajetria do frmaco no organismo; A absoro assegura sua chegada no sangue, o qual o conduzir aos diferentes tecidos e rgos (distribuio), lugares estes de ao farmacolgica, armazenamento, biotransformao e excreo.