DOLOR AGUDO

Compleja constelacin de sensaciones y percepciones displacenteras y experiencias emocionales asociadas con respuestas autonmicas,psicolgicas, emocionales y de conducta.
JJ.Bonica

DOLOR AGUDO
Dolor de reciente comienzo y de duracin probablemente limitada. Usualmente hay una relacin temporal y causal con la injuria y la enfermedad. Es el dolor "alarma".

INTERROGATORIO DEL PACIENTE CON DOLOR AGUDO

Localizacin: Dnde le duele? Constante o variable en localizacin y tiempo. Circunstancias. Modo de aparicin: Inicio sbito o progresivo. Factores desencadenantes. Aspecto temporal del dolor: Permanente. Paroxstico. Perodos de remisin. Diurno o nocturno. Caractersticas clnicas del dolor: Descripcin del dolor (quemazn, pulstil, descarga). Intensidad (moderado, intenso, muy intenso, tolerable). Factores agravantes (cambio de postura, tos, posicin). Alivio (reposo, sueo, tranquilidad).

ES LA VOZ DE ALARMA DE UN ORGANISMO EN APUROS SIRVE DE AVISO DE LESION TISULAR INMINENTE BIOLOGICAMENTE TIL SU DURACION ES DE MINUTOS DIAS DESAPARECE CUNDO LA AFECCIN QUE LO ORIGINO, LLEGA A SU PERODO NORMAL DE REMISIN SE PRODUCE POR LA ACTIVACIN DE NOCICEPTORES

Dolor agudo:Significado filogentico

Preparacin del organismo para la lucha, huida o resistencia.

Significacion contraria:Dolor Crnico: Preparacin para la muerte.

DOLOR AGUDO

EL SISTEMA NERVIOSO SE ENCUENTRA INTACTO MECANISMOS NOCICEPTIVOS BIEN DEFINIDOS a. activacin nociceptores perifricos b. transmisin nerviosa perifrica A y C c. conexiones centrales: asta posterior d. vas centrales: haces espinotalmicos e inhibicin local y descendente RESPUESTA VALIOSA ANTE LA LUCHA O LA HUIDA
DOLOR AGUDO

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO

Respuesta neuroendcrina / Respuesta general de Stress Respiratorias Cardiovasculares Gastrointestinales Urinarias Musculosquelticas

Dolor: Bases para la caracterizacin clnica

4.- Cortejo del dolor: Dolor agudo: respuestas vegetativas, psicolgicas, etc. Dolor crnico: Persisten las psicolgicas

INFLAMACION-DEFINICION

Proceso vital, dinmico, donde se desarrollan en forma sucesiva o simultnea fenmenos:

Humorales Vasculares Celulares Metablicos

Como respuesta a la injuria provocada por agentes fsicos, qumicos y biolgicos. Puede ser local, o generalizada (SIRS)

SEPSIS INFECCION

Sindrome de Respuesta inflamatoria sistmica

SIRS

TRAUMA

QUEMADURAS
PANCREATITIS

DAO TISULAR

SFMO
HIPOPERFUSION

SHOCK

Respuesta general de Stress

Endocrina/Metabolica ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1 insulina

Flujo hidroelectroltico Retencin de H2O y Na+

Efectos Respiratorios
Dolor Agudo

Vol. Minuto

Capacidad vital

CRF Atelectasias

Ventilacion alveolar

Movilidad

Neumonia hipostsica V/Q inadecuado

CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/perfusin

Efectos respiratorios(cont.)
Dolor Agudo Espasmo muscular Dao ventilatorio

Debilidad muscular

Supresin de la tos
Colapso lobular Hipoxemia

Infeccion/Neumonia

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS Capacidad Vital Vol.Espiratorio forzado en 1 seg. Capacidad Residual Funcional

Hipoventilacin Alveolar Hipercarbia Hipoxia

... Adems ocasiona:

Dificultad para Toser, con Retencin de Secreciones Formacin de Microatelectasias Infeccin Pulmonar

Complicaciones que se observan ms frecuentemente en terrenos predispuestos

Insuficientes Respiratorios Fumadores Obesos etc.

Efectos cardiovasculares
Dolor Agudo

Vasoconstriccin Coronaria
Ansiedad y Dolor

Hiperactividad Simptica
FC, RVP, TA, output cardiaco Isquemia

Isquemia
Angina pectoris IAM

Efectos en circulacin perifrica

Dolor Agudo

Flujo sanguineo visceral Retorno venoso Trombosis venosa/embolismo

EN EL APARATO CARDIOVASCULAR PRODUCE:

Aumento de la Resistencia

Perifrica

Hipertensin arterial

Taquicardia
Arritmia

vulnerables, el Dolor no controlado puede llevarlos a: Aumento del consumo O

por el Miocardio
Isquemia
Infarto de Miocardio

El control del Dolor:

mejora: los niveles arteriales de O

Mantiene un dbito cardaco estable conserva buenas presiones de

llenado

Efectos Gastrointestinales y Urinarios

Gastrointestinales SecrecionesIntestinales Tono esfinteriano musculo liso Motilidad intestinal Retencin urinaria Hiperactividad simptica Actividad esfinter urinario Dolor Agudo Urinarios

Efectos Musculoesquelticos
Dolor Agudo Espasmo muscular

Hiperactividad simptica

Sensibilidad de receptores perifricos

Efectos musculoesquelticos(cont.)
Dolor Agudo

Movilidad Vasoconstriccin refleja

Metabolismo muscular
disminuido Atrofia muscular Perdida de la funcin muscular normal

Efectos en los sistemas de transmisin del dolor

Dolor Agudo
Nocicepcin perifrica Excitabilidad nerviosa Hiperalgesia 1aria y 2aria Alodinia

Dolor prolongado

Dolor Crnico Dao en los sistemas de transmisin espinal

Efectos Psicolgicos
Dolor Agudo

Ansiedad

Insomnio

Depresin

Otros efectos

Retardo en la reparacin del trauma Inmunosupresin Hipercoagulabilidad

Dolor Agudo/Inflamacin

Inflamacin: reaccin del organismo frente a una infeccin o lesin de los tejidos. La zona afectada se torna roja y caliente debido a un aumento del flujo de sangre; se produce tumefaccin e hipersensibilidad como resultado de la infiltracin de los tejidos locales por lquidos, lo que origina un aumento de la tensin de la piel. En el dolor local tambin participan ciertas sustancias qumicas producidas por el organismo. Dentro del rea inflamada se acumulan clulas especiales del sistema inmune como leucocitos, macrfagos y linfocitos. Los leucocitos destruyen el tejido daado y emiten seales a los macrfagos quienes ingieren y digieren las sustancias extraas y el tejido muerto. En algunas enfermedades este proceso puede tener carcter destructivo para el husped. El tratamiento depende de la causa de la inflamacin.

INFLAMACION
La inflamacin se puede producir por diferentes estmulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, dao (trmico, fsico). Clnicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgsia, dolor.

INFLAMACION(cont)

La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin con incremento de la permeabilidad capilar. Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas hacia el sitio de la lesin. Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracin tisular. En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores, son muy importantes las molculas de adhesin: las selectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1).

INFLAMACION(cont)
Otras

molculas involucradas: TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las molculas de adhesin se ha comprobado que los AINES inhiben la expresin o la actividad de algunas de estas molculas de adhesin. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES especficos contra dichas molculas .

Trauma tisular
MACROFAGOS RESIDENTES

CITOQUINAS

Componente eicosanoide

Componente simptico

ACTIVACION RECEPTOR

La lesin de los tejidos producida por enfermedad, ciruga, inflamacin, etc., produce la liberacin de sustancias qumicas endgenas, llamados alggenos,dentro del lquido extracelular que rodea los nociceptores.

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/protones

Protones.

Durante la inflamacin aumenta la produccin de protones, y probablemente estn involucrados en el mecanismo de la hiperalgesia.
Proceden

de los tejidos lesionados (dolor por esfuerzo muscular violento: acumulacin de cido lctico; dolor por isquemia: acumulacin de cido carbnico producido por la anoxia). Activan directamente los nociceptores (no se sabe si por aumento de la permeabilidad de la membrana o por accin sobre los receptores especficos capsaicina) Al disminuir el pH del lquido extracelular circundante aumentan los efectos de otros mediadores inflamatorios

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/Kininas

Ejercen efectos proinflamatorios tales como: Liberacin de prostanoides citoquinas y

radicales libres desde gran variedad de clulas
Producen

estimulacin de las neuronas simpticas postganglionares que afectan el calibre de los vasos
Producen

degranulacin de los mastocitos produciendo liberacin de histamina as como otros mediadores inflamatorios que producen extravasacin plasmtica.
Son

potentes alggenos e inducen dolor por estimulacin directa de los nociceptores o por efecto indirecto al sensibilizar los nociceptores a los estmulos trmicos, mecnicos y qumicos. Sus efectos son mediados por dos tipos de receptores (beta-1 y beta-2).

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/Kininas

La bradiquinina, por ejemplo, sustancia poderosamente alggena, es

liberada desde la circulacin a los tejidos y activa los nociceptores directamente a la vez que los sensibiliza por medio de la activacin de las neuronas simpticas postganglionares, las cuales producen prostaglandina E2. Los efectos de la bradiquinina en la periferia no son especficos,pero son mediados por los receptores bradiquinina-2, que estn localizados sobre las terminales de las neuronas aferentes primarias. Activa los nociceptores, siendo esta accin potenciada por las prostaglandinas. Adems de producir dolor, la bradiquinina tiene otros efectos tales como aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatacin, lo que produce extravasacin de plasma y edema. Se ha demostrado cierto grado de sinergismo entre bradiquinina y sustancia P en la produccin de dolor y edema.

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/PROSTAGLANDINAS

Se encuentran entre los mediadores ms importantes de la hiperalgesia inflamatoria y son biosintetizados a partir de ciertos cidos grasos esenciales no saturados, entre los cuales el ms abundante es el cido araquidnico, precursor de los leucotrienos y tromboxano.

alggenos suaves, pero tienen un papel muy importante en la sensibilizacin de los receptores a otras sustancias. Actan de forma directa (aumenta la conductancia de la membrana al Na+) y a travs de la liberacin de sustancia P (SP) sensibilizando las neuronas reduciendo su umbral de activacin y aumentando su respuesta a otros estmulos.

Son

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/ ATP-Serotonina

.ATP: Activa las neuronas sensitivas y aumenta su sensibilidad a los cationes a travs de la activacin de los receptores adenosina A2, reduciendo la permeabilidad al ion K+. Serotonina. Procede de la agregacin plaquetaria y degranulacin de los mastocitos tras la lesin o inflamacin de los tejidos. Acta excitando directamente las neuronas sensoriales por aumento de la permeabilidad al Na+ a travs de la activacin de los receptores 5-HT junto con una disminucin de la permeabilidad al K+ y sensibilizando los nociceptores disminuyendo su umbral de activacin al calor y presin.

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/ Histamina

. Proviene de la degranulacin de los mastocitos activada por la sustancia P, interleukinas y el nerve grow factor (NGF), plaquetas y basfilos. Produce vasodilatacin, extravasacin plasmtica y edema, con la consiguiente liberacin de otros alggenos (BK, serotonina). Pruriginosa, es alggena a altas concentraciones.

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/ Sustancias neurognicas

. Normalmente los neuropptidos (neuroquininas, CGRP(gen relacionado con la calcitonina), sustancia P, somatostatina, galanina) liberados por las terminaciones nerviosas sensitivas ejercen efectos trficos sobre los tejidos.
Sin embargo durante el proceso inflamatorio, las neuroquininas, sustancia P (SP) y neuroquinina- A (NKA) contribuyen directa e indirectamente a la inflamacin neurognica e hiperalgesia en la periferia y a los cambios en la excitabilidad del asta dorsal de la mdula asociadas con la transmisin de las seales de dolor. Se cree que la SP y el CGRP son liberados a la periferia por reflejo axonal. La SP produce degranulacin de los mastocitos y, por tanto, liberacin de histamina que produce vasodilatacin, extravasacin de plasma, liberacin de otras sustancias alggenas (BK, serotonina) y activacin de otras clulas inflamatorias (macrfagos, monocitos y linfocitos).

Mediadores qumicos producidos durante la lesin tisular/ Sustancias

La

SP es capaz de inducir la produccin de xido ntrico (NO), otro potente vasodilatador. El CGRP, sin embargo,no produce extravasacin plasmtica, aunque es un potente vasodilatador arteriolar. Potencia la accin de la SP. Sus efectos son mediados por la activacin de receptores especficos (NK1, NK2, NK3) presentes en las terminaciones aferentes primarias, aunque tambin pueden actuar directamente despolarizando las neuronas sensitivas por reduccin de la permeabilidad al K+.

neurognicas

Mediadores inflamatorios de las clulas inmunes

Las citoquinas (interleuquinas, interfern y FNT factor de necrosis tumoral) son liberados por los fagocitos y clulas del sistema inmune, y tienen un importante papel en el proceso inflamatorio. Se relacionan con la hiperalgesia que es mediada indirectamente a travs de varios mecanismos: liberacin de prostanoides, expresin de nerve grow factor (NGF) o receptores bradiquinina, o por afectacin de las fibras simpticas. No existen evidencias de accin directa sobre las terminaciones nerviosas libres. El nerve grow factor (NGF) tiene un papel clave no slo en el desarrollo de las neuronas sensitivas y autonmicas, sino tambin en el proceso de nocicepcin. Este factor, el cual es regulado al alza por el proceso inflamatorio, es producido en la periferia por los fibroblastos y las clulas de Schwann y acta aumentando la excitabilidad de los nociceptores contribuyendo a la hiperalgesia. Muchas sustancias de origen neuronal y no neuronal actan a nivel perifrico para modular la actividad de los nociceptores y pueden producirse todo tipo de interacciones entre estos mediadores. Por eso, la modulacin de slo una de estas sustancias no es suficiente para alterar el nivel de dolor en la periferia.

Sensibilizacin perifrica

Normalmente cuando las fibras aferentes C y A son activadas por un estmulo de gran intensidad, breve, que produce poco o ningn dao tisular, se produce dolor transitorio que sirve como alarma fisiolgica. Sin embargo, durante la inflamacin producida por lesin tisular o inflamacin (ciruga, cistitis, etc.), las fibras aferentes son activadas por estmulos de menor intensidad y el dolor que se produce difiere en calidad y puede ser ms persistente. Se asume que los rganos sensoriales finales tienen ciertos niveles de umbral que permanecen constantes a pesar de cambios de estado y condicin. Sin embargo, con la estimulacin repetitiva, la mayora de los rganos sensoriales (incluidas las fibras C de bajo umbral) se fatigan y responden cada vez menos.

Sensibilizacin perifrica

Se ha demostrado que las fibras C polimodales involucradas en la nocicepcin muestran la respuesta opuesta. Con la estimulacin repetitiva, las fibras nerviosas terminales exhiben una sensibilidad aumentada, menor umbral de activacin y una respuesta aumentada y de mayor duracin a un estmulo dado e incluso actividad espontnea. Este fenmeno es el llamado sensibilizacin perifrica. El dao tisular producido por la lesin o enfermedad desencadena un tipo similar de sensibilizacin en el sitio de la lesin llamado hiperalgesia primaria, que tambin se caracteriza por una disminucin del umbral de activacin, aumento de sensibilidad a estmulos supraumbral y dolor espontneo. Despus de la lesin se desarrolla un rea mucho mayor de hiperalgesia y alodinia que rodea al sitio de la lesin original: hiperalgesia secundaria. Los mecanismos de la hiperalgesia primaria y secundaria despus de lesin o inflamacin son probablemente similares e involucran agentes bioqumicos endgenos.

MECANISMOS DE HIPERALGESIA

Dolor Agudo: Mechanismos, Diagnstico y Tratamiento

Sensibilizacin perifrica
Dao celular Inflamacion Terminaciones simpticas

Liberacin de mediadores del Dolor y la inflamacin bradiquininas, H+, prostaglandinas

Umbral alto

Nociceptor

Umbral bajo Medula espinal

Sensibilizacin central Hiperalgesia Alodinia

DOLOR INFLAMATORIO

Patgeno

Material inorgnico

Agresin fsica

DAO TISULAR

Mediadores lipdicos

Pptidos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOS Clulas endoteliales plaquetas

MATERIAL EXTRAO ELIMINADO?

S No

RESOLUCIN Reparacin tisular Citoquinas antiinflamatorias

INFLAMACIN CRNICA Apoptsis Granuloma

Angiogenesis

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Desde que en 1971 Vane descubriera las ciclooxigenasas y se demostrara que bajas concentraciones de aspirina y de indometacina inhiban la biosntesis de PG, se comenz a comprender tanto el mecanismo de accin de los AINEs como el complejo proceso de la inflamacin.

Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor

Satisfaccin

del paciente Movilizacin temprana Estadia hospitalaria Costos4

y confort

Los derechos de los pacientes

Los

pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnstico y tratamiento del Dolor. pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado.

Los

Los

pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor

En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Accin Farmacolgica Analgesia

AINE

Opioides

Lugar de Accin Eficacia* Usos Clnicos

Pref.. Perifrica Moderada Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Preferentemente central Intensa Dolores viscerales dolores intensos. o

Otras Acciones

1.Antitrmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante.

Narcosis, dependencia tolerancia.

sueo, y

Clasificacin Segn su estructura qumica

Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

SALICILATOS CIDO ACETILSALICLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA

Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicos-antipirticos pero NO antiinflamatorios

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

INDOLES

INDOMETACINA
ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACTICOS

o FENILACTICOS DICLOFENAC SDICO ACECLOFENAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENMICO PIRROLACTICO KETOROLAC PIRANOACTICO ETODOLAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Deriv.SULFANILIDA

NIMESULIDA
Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM

(+COX2)

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

Derivados del cido propinico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCCLICOS OXAPROZIN

Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas

Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona

Oxicams
Indolactico Actico Pirrolactico

Piroxicam y meloxicam
Indometacina Ketorolaco

Fenilactico

Diclofenaco
Naproxeno

Piranoindolactico Etodolaco Propinico

Antranlico
Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles

cido mefenmico
Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Clasificacin segn su grado de selectividad por las isoenzimas COX

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Aspectos farmacocinticos comunes de los AINEs

Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2. Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel:

Interacciones de importancia

Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambos tipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin,

t de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de
los AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Interacciones en la excrecin

Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos. Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs). Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.

Mecanismos de accin de los AINEs

Mecanismos Mecanismos

perifricos centrales

Mecanismos de accion a nivel perifrico

1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a

travs del bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica, en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su caracterstica no acdica. 2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

3)

Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :la dipirona tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel perifrico

4)

Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas.

Efectos centrales

Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin.

Efectos centrales
Down-regulation

de los receptores NMDA. Disminucin de la expresin inmediata de genes inducida por aminocidos excitatorios.

Efectos centrales

La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y por ende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidad a nivel del SNC. As como las PGs estn involucradas en el proceso doloroso, tienen tambin otros numerosos roles fisiolgicos.

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Desde que en 1971 Vane descubriera las ciclooxigenasas y se demostrara que bajas concentraciones de aspirina y de indometacina inhiban la biosntesis de PG, se comenz a comprender tanto el mecanismo de accin de los AINEs como el complejo proceso de la inflamacin.

HIPTESIS ANTERIOR SOBRE INFLAMACIN (Modificado de Ferreira)

INJURIA residentes liberan Clulas

Mediadores libres clsicos (prostaglandinas, histaminas, otras) Impactan en

CLULAS RECEPTORAS DE DOLOR

Trauma tisular
MACROFAGOS RESIDENTES

CITOQUINAS

Componente eicosanoide

Componente simptico

ACTIVACION RECEPTOR

Hiptesis actual sobre Inflamacin

LA INJURIA citoquinas
-> (MOVILIZA) ->

clulas migratorias
(M A C R F A G O S)

-> (LIBERAN) ->

-> (ACTAN EN) ->

clulas residentes

-> (LIBERAN) ->

mediadores clsicos

-> (IMPACTAN EN) ->

clulas receptoras dolorosas.

Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.

INJURIA CELULAR
FOSFOLIPASA A2

Mod. de O. Ceraso

CORTICOIDES

ACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA REACCIONES ALRGICAS PGF2 PGD PGI PGE2 Sensibiliza NOCICEPTORES CICLOOXIGENASA
Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS

HISTAMINA

ENDOPEROXIDOS

AINES

KININOGENO

BRADIKININA FNT Estmulo nxico potente CITOCINAS

PGE AMINAS ADRENERGICAS

AMPC

GMPc

*DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC

+
Induce liberacin

OXIDO NITRICO

ESTIMULOS-LSP. ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Il6 Il1 TNF Ilg Il6 TNF Il5 Il1
Liberacin de protenas de fase aguda

Dolor inflamatorio

Migracin de neutrfilos

Il1 TNF Ilg NF-B

FAGOCITOS MONONUCLEARE S (CITOCINA)

Migracin de eosinfilos

Il5 Il1 TNF Il4 NFB

Activacin de leucocitos

Il4 TNF Il1 Ilg

Fiebre

SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

Quimiokinas

C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP

Tabla 1. Mediadores inflamatorios. Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6

Autacoides

PGE2; PGF2Alfa;Histamina; Bradikinina.

Neurotransmisores

Sustancia P

Radicales libres

NO; O2-; HOCl-

SEGUNDOS MENSAJEROS
AMPc ----GMPc

El AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos en el organismo. Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambin son antagonistas biolgicos. Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrio esttico.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..

Aqu se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgsico y tambin
parte del proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolor

El

aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensacin dolorosa.

NOCICEPTOR Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensacin dolorosa.

Neurona sin dolor (equilibrio esttico)

Neurona con dolor

Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinmico)

Modificado de Prof. S. Ferreira

L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE

GMPc)

NO Sintetasa ARGININA

NO
Guanilciclasa

GMPc

Fosfodiesterasa

Inactivacin

Modificado de Prof. S. Ferreira

DONADORES DE GMPc
Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensacin dolorosa y la clula vuelve a un equilibrio, no esttico pero dinmico.

El oxido ntrico es un gas simple que se libera por la conversin de L-Arginina en L-citrulina. Tambin se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononcleotido, flavin adenina dinucletido, tetrahidrobiopterina y

NADPH
La enzima que cataliza esta reaccin es la oxido ntrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido ntrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

La ltima (iNOS) es tambin denominada inducible o tipo macrfago, es inducida por la liberacin endgena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotxicas y citostticas para las clulas blanco1,2. Se produce en macrfagos, PMNs, msculo liso y endotelio vascular.

El xido ntrico por ser un radical libre se une al oxgeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido ntrico puede difundir hacia las clulas subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiolgicos.

El NO incrementa el flujo sanguneo en la mucosa gstrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculacin gstrica. Por lo cual es un factor muy importante para la proteccin de la mucosa gstrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto
Se concluyo que los medicamentos que producan una liberacin del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gstrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y dao de la mucosa gstrica.

Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

COX-1
Su

COX-2
Su expresin se inhibe por los

expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2

grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIN PERIFRICO

Algunos AINES actan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actan por medio de la va arginina-NO, por lo que son ms analgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpticas que estimulan el aumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean, actan inhibiendo el proceso inflamatorio.