Ensayos Preclnicos y Clnicos

Departamento Mdico Immunotech

Desarrollo Nueva droga

Desarrollo Nueva droga

Obtencin de la droga bajo normas GLP y control de calidad del producto terminado
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos

lo que la droga le hace al cuerpo Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica

Farmacodinamia

Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos La accin de una droga es la modificacin de las funciones inherentes a una, varias o todas las clulas que conforman un ser vivo sano o enfermo Modificacin: aumento o disminucin, no creacin de nuevas funciones.

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

1 2 3 4

Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos

lo que el cuerpo le hace a la droga

Absorcin: determina la va de administracin

Distribucin: concentracin en rganos efectores.

Metabolismo: Transformacin en productos txicos, inactivos o ms activos. (Hgado, rin, mucosa intestinal, plasma, pulmn, piel y a nivel de las clulas blanco) Excrecin: metabolizado inalterado degradado

Farmacocintica

Eliminacin = Metabolismo + Excrecin

Absorcin

Eliminacin

Medio exterior

Sangre

Va injectable

Filtracin glomerular Secrecin tubular

Va inhalatoria Va oral y mucosal

Eliminacin pulmonar

Va transdrmica

Excrecin biliar o salival Eliminacin intestinal

Absorcin / excrecin

CION CURVAS DE CONCENTRACION PLASMATICA

45
CONCENTRACION PLASMATICA

40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 TIEMPO 7 8 9 10 12

MAYOR VIDA MEDIA MAYOR ABSORCION

DROGA DE REFERENCIA MENOR ELIMINACION

Distribucin

Droga unida a protenas

Droga libre en plasma

rgano Blanco 100%

SNC

Hgado 50%

Feto 10%

Rin 25%

Bazo Testculos 100% 0%

0%

Absorcin
Distribucin Metabolismo
Reacciones de Fase I o no sintticas: * xido reducciones * hidrlisis Reacciones de Fase II o sintticas: * conjugaciones con cido glucurnico, cido sulfrico, glicina o cido mercaptrico * acetilaciones * metilaciones

Excrecin

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Efecto biolgico adverso

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos

Desarrollo Nueva droga

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Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda

Toxicidad Aguda
Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO debe pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras. Se administra la dosis total en una sola aplicacin o en varias en un mximo de 24 hs. Se emplea una dosis siempre mayor a la teraputica para humanos multiplicada por 10. Se usa la va de administracin que se emplear en el humano y la va endovenosa. Esta ltima puede reemplazar a las dems en los ensayos de toxicidad aguda. La va intraperitoneal podra reemplazar a la endovenosa en animales pequeos salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que la droga ensayada se degrade durante la absorcin peritoneal. Se observan los animales por un perodo de 15 das. Si algn animal presentara signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas ms, luego de las cuales se los sacrifica y se estudian anatmica e histologicamente sus rganos.

Dosis Letal 50 (DL50)

Estrategia actual: Ensayo Lmite

Ensayo Lmite Se emplea un pequeo nmero de animales, a los que se les administran dosis crecientes hasta producir la muerte de algn animal del ensayo. Los animales sobrevivientes deben ser observados durante dos semanas. Si al cabo de este perodo hay sntomas de enfermedad en algunos de ellos, estos deberan ser observados durante dos semanas ms. Al final del ensayo los animales enfermos son sacrificados.

En algunos casos no se produce ninguna muerte, debido a la baja toxicidad del frmaco ensayado, pero siempre se puede fijar una dosis lmite que nunca debera ser superada en el humano.

Antes de comenzar un ensayo de toxicidad

Reunir toda la informacin de las drogas anlogas, para orientar en: la eleccin de la dosis, los efectos txicos esperados, los rganos blanco, los animales a emplear, la va de administracin, etc. Para determinar la dosis y la va de administracin, se tendr en cuenta Factores dependientes del animal Variacin interespecie: Los animales en general son de 6 a 10 veces menos sensibles que el hombre. Variacin intraespecie: edad, sexo, salud, nutricin, stress, etc Factores dependientes de la droga Estado fsico, solubilidad, solventes, concentracin, presencia de otras substancias, etc.

Determinacin de la dosis mediante ensayo exploratorio 1 Dosis Dosis 0.6 log Un macho y una hembra por dosis Dosis Dosis RIP Dosis

0.6 log

0.6 log

0.6 log

Dosis

Dosis 0.2 log

Dos machos y dos hembras por dosis RIP RIP RIP Dosis Dosis Dosis 0.2 log 0.2 log 0.2 log

Dosis

Dosis 0.05 log

Diez machos y diez hembras por dosis 50% RIP Dosis Dosis Dosis 0.05 log 0.05 log 0.05 log DL50

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda

Ensayo de Toxicidad Subaguda

Se trata de establecer la dosis txica mnima y la mxima tolerada. Se buscan fenmenos de acumulacin y tolerancia. (NO DL50)

Se emplean como mnimo 2 especies, una de ellas no perteneciente al orden

Rodentiae

Numero mnimo de animal es pequeos: 10 de cada sexo por cada nivel de dosis. (25 + 10 de cada sexo si se continua con el ensayo de toxicidad crnica). Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no txico) que se administran durante un perodo y con una frecuencia que se determina para cada ensayo.

Siempre se usa un grupo control que no recibe medicacin.

Duracin: 1 a 3 meses dependiendo del uso que se dar en humanos. (Farmacologa Clnica, Rothlin, Tessler, Zieher) 3 meses (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar 4 o 6 meses y hasta un ao. 3 a 6 meses (Disposicin 5330/97, Anmat)

Administracin de la droga: 15 das en dosis repetidas como mnimo.

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica

Ensayo de toxicidad crnica

Se realiza solamente con frmacos que sern empleados en forma crnica. (no se usara para vacunas y la mayora de los antibiticos)

Se emplean como mnimo 2 especies, una de ellas no perteneciente al orden Rodentiae

Nmero mnimo de animales pequeos: 25 de cada sexo por cada nivel de dosis. Este nmero debe ser incrementado si se van a realizar sacrificios a intervalos durante el ensayo. Siempre se usa un grupo control que no recibe medicacin.

Ensayo de toxicidad crnica

Se trata de establecer la dosis txica mnima y la mxima tolerada. Se buscan fenmenos de acumulacin y tolerancia a largo plazo. (NO DL50) Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no txico) fijados de acuerdo a los resultados del ensayo de toxicidad subaguda. Se administran durante un perodo y con una frecuencia que se determina para cada ensayo.

Duracin: 3 a 6 meses dependiendo del uso que se dar en humanos se podr extender hasta los 2 aos. (Farmacologa Clnica, Rothlin, Tessler, Zieher) 2 aos (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar hasta 5 o 10 aos segn la expectativa de vida del animal empleado. 6 meses (Disposicin 5330/97, Anmat), como mnimo de acuerdo a la naturaleza del producto empleado, teraputica propuesta y especie animal utilizada.

Administracin de la droga: en dosis repetidas.

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis

Mutagnesis
Se determina por diferentes mtodos: El ms empleado es el test de Ames de mutagnesis bacteriana. Se emplea bacterias del gnero Salmonella con mutaciones puntuales que revierten con una frecuencia determinada. Esta frecuencia de reversin puede ser o no modificada por el frmaco estudiado. El test se realiza con el frmaco no modificado y con el mismo en contacto con un extracto heptico. Las enzimas presentes en este, modificarn el frmaco produciendo metabolitos que podran ser mutagnicos.

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis

Carcinognesis
Es muy difcil determinar que un medicamento es potencialmente cancergeno.
Se realiza luego del ensayo de toxicidad crnica con los animales que no fueron sacrificados. Observndolos durante un perodo no menor al 25 % de la vida del animal. Un resultado negativo del ensayo de mutagnesis bacteriana (Test de Ames) apoya la baja probabilidad de efecto carcinognico. La verificacin de efecto carcinognico en la fase preclnica excluir su uso en teraputica humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej antineoplsicos y anti- HIV

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis

Teratognesis
Se realizan en dos especies, rata y conejo. La droga es administrada durante el perodo de organognesis. Tiene como objetivo la evaluacin de la potencialidad embriotxica, teratognica y toxicidad sobre la madre

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Farmacologa Clnica

Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Farmacologa Clnica

Fase I

Farmacodinamia Farmacocintica

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Farmacologa Clnica

Fase I

Farmacodinamia Farmacocintica

Fase II

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Farmacologa Clnica

Fase I

Farmacodinamia Farmacocintica

Fase II

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis Fase III

Desarrollo Nueva droga

Farmacologa Preclnica

Farmacologa Clnica

Fase I

Farmacodinamia Farmacocintica

Fase II

Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis Fase III

Fase IV